Krankheitsbild Das Krankheitsbild
teleangiektasien
Teleangiektasien

Synopsis


Historie und Inzidenz

Die Ataxia teleangiectasia (AT) ist eine autosomal rezessive Erkrankung mit einem sehr komplexen klinischen Krankheitsbild. Zu nennen sind progressive Neurodegeneration, Immundefizienz, erhöhtes Tumorrisiko, genomische Instabilität und erhöhte Strahlensensivität. Erstmals wurde die Erkrankung durch Denise Louis Bar 1941 beschrieben, Boder und Sedgwick prägten aufgrund der gestörten Koordination von Bewegungsabläufen (Ataxie) und der Erweiterung der oberflächlichen Hautgefäße (Teleangiektasien) bei den Patienten den Begriff Ataxia teleangiectatica. Die Inzidenz der Erkrankung wird weltweit auf 1:40000-100000 geschätzt, die Anzahl der Heterozygoten in den USA und Europa wird mit ca. 1-1,5 % angegeben. In Deutschland geht man von etwa 200 Patienten aus, was einer geschätzten Inzidenz von 1:400000 entspricht.




Die Mutation

Die Lokalisation des dem Krankheitsbild zugrunde liegenden Gendefekts wurde auf dem langen Arm des Chromosoms 11q22-23 von Gatti und Kollegen (1988) beschrieben und von Savitzky et al. 1995 sequenziert. Das Gen ist aus 66 Exons zusammengesetzt, die sich über eine Länge von 150 Kilobasen (kb) erstrecken. Es wurden seit der Sequenzierung des Gens 500 unterschiedliche Mutationen dieses Gens aufgezeigt, deren Ursache meist Deletionen oder Punktmutationen sind.



Das ATM Protein
Das ATM Protein

ATM und seine Funktion

ATM-Protein (Ataxia Telangiectasia Mutated) ist ein ca. 350 kDa Protein, dessen carboxyterminale Domäne Homologien zur Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3-K) Familie aufweist, einer katalytischen Untereinheit von Enzymen, die an der Übermittlung von Signalen von der Zellmembran zum Zellkern beteiligt ist. Als Schlüsselprotein der DNA-Integrität nach Doppelstrangbrüchen (DSBs) spielt ATM eine wichtige Rolle bei der Kontrolle von Zellzyklusstopps sowie der DNA-Reparatur und der Einleitung des Apoptoseprogramms der Zelle. Zusätzlich werden ATM Funktionen bei verschiedenen Signaltransduktionen in der Zelle zugesprochen.



kleinhirnatrophie
Kleinhirnatrophie

Die Neurologie

Auf neurologischer Seite ist der Gendefekt verbunden mit einer Degeneration der Purkinje-Zellen des Kleinhirns, die im Laufe der Erkrankung zu ataxischen Symptomen führt und die Patienten ab dem zweiten Lebensjahrzehnt an den Rollstuhl fesselt. Mit voranschreitendem Lebensalter zeigen sich auch Veränderungen in anderen Teilen des zentralen Nervensystems (ZNS). Betroffen sind hierbei vor allem das Cerebrum, der Hirnstamm und die Basalganglien, das Rückenmark und die Ganglien, der Nucleus dentatus und der Nucleus olivaris.




Der Immundefekt

Immunologisch werden die Patienten durch rezidivierende Infektionen der Atemwege auffällig. Ein Immundefekt findet sich sowohl auf humoraler, als auch auf zellulärer Ebene. Störungen der humoralen Immunität sind gekennzeichnet durch einen kompletten IgA- und einen IgG2 Subklassen-Mangel bei 60-80% sowie einem IgE-Mangel bei 80% der Patienten. Die Immunantwort auf bakterielle Antigene ist gestört und die Antikörperproduktion auf Stimulation mit viralen Antigenen und Polysacchariden ist reduziert. Störungen der zellvermittelten Immunität sind gekennzeichnet durch ein Fehlen oder eine anormale Entwicklung des Thymus. Bei der Mehrzahl der Patienten liegt eine Lymphopenie mit Reduktion der CD4+ und der CD8+ T-Zellen sowie eine Erniedrigung der B Zellen vor. Die Anzahl der natürlichen Killerzellen in der Peripherie ist erhöht.



brochiektasen
Brochiektasen

Die Lungenerkrankung

Patienten mit AT leiden an rezidivierenden Infektionen der oberen und unteren Atemwege mit der Entwicklung von Bronchiektasen. Obwohl der Immundefekt für die progressive Zerstörung der Lunge verantwortlich gemacht wurde, zeigen neuere Untersuchengen, dass verschiedene Mechanismen für den progressiven Verlust von Lungengewebe verantwortlich sind. Es können drei verschiedene Verlaufsformen unterschieden werden:

 

Phanotypen der Lungenerkrankung

 

Abb.: Verschieden Phänotypen der Lungenerkrankung bei AT

Typischerweise findet sich bei den Patienten eine Einschränkung der Thoraxexkursionen, so dass das Atemgeräusch über den basalen Lungenabschnitten kaum zu auskultieren ist, wie bei Patienten mit einer muskulären Störung. Im Spätstadium der Erkrankung kommt es häufig zu einer alveolären Hypoventilation mit CO2 Retention. Ein Teil der Patienten entwickelt eine chronische interstitielle Lungenerkrankung. Typischerweise präsentieren sich die Patienten mit Gewichtsabnahme, trockenem Husten und eingeschränkter O2-Sättigung. Vermutlich spielt ein defekter ATM-p53-p21-Aktivierungsweg eine zentrale Rolle in der Pathogenese der Lungenfibrose bei AT. Die Mutation im ATM-Gen führt zu einer fehlerhaften Apoptose der Lungenfibroblasten, so dass die initiale „provisonale“ Matrix nach akuter Lungenschädigung nicht abgebaut wird und sich eine permanente Matrix entwickelt.




Das Malignomrisiko

Die aufgrund der Mutationen des ATM-Genes auftretende Anhäufung von DNA- Schäden führen zu einer Destabilisierung des Genoms, welches ultimativ zum Auftreten von Krebserkrankungen führt. In homozygoten AT-Patienten beträgt das Risiko an hämatologischen Malignomen zu erkranken 10–15 %. Zudem zeigen Untersuchungen an heterozygoten Trägern der ATM-Mutation ein erhöhtes Risiko für Brustkrebs. Die genaue Ursache, die hinter der Prädisposition von Leukämien und Lymphomen steht, wird in dem fehlerhaften Ablauf des T-Zell-Rezeptor Zusammenbaus vermutet. Eine bedeutende Entdeckung war, dass alle AT-Patienten ein vermehrtes V(D)J-vermitteltes Chromosomen Rearrangement der T-Lymphozyten aufweisen. Hierbei kommt es zu Brüchen in den T-Zellgenen die bei Patienten mit T-Zell ALL (akute lymphatische Leukämie) oder Prolymphozytenleukämie (T-PLL) die mit chromosomalen Translokationen verbunden sind. Die Mehrheit der T-Zelltumoren in AT sind T-ALL und T-Zelllymphome, die auf eine erhöhte Anzahl von Translokationen zurück zu führen sind. Bei älteren AT-Patienten führt die Expansion von spezifischen Translokationsklonen zu der Entwicklung von T-PLL. Die Ursache für die erhöhte Prädisposition von AT-Patienten ist in den Translokationen, erzeugt durch eine fehlerhafte DNA-Reparatur bei der Neuordnung der T-Zell-Rezeptorgene, zu sehen.



Alterrabhaengige
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Typischer Verlauf der
Gedeihstörung

Die Wachstumsstörung

Die Mehrzahl der Patienten fallen durch Zeichen frühen Alterns, einer Glukoseintoleranz, Insulinresistenz und durch Minderwuchs auf . Störungen des Wachstums und der Gewichtszunahme beginnen in der frühen Kindheit und führen zu einer ausgeprägten Dystrophie der Patienten. Schubert et al. konnten zeigen, dass sowohl die Konzentrationen an Insulin-like growth factor (IGF-1) als auch die Konzentration an dem Insulin-like growth factor binding protein-3 (IGFBP-3) im Blut signifikant vermindert sind und diese Werte in Korrelation zu einem erniedrigten Body Mass Index stehen. Die Supplementation mit Wachstumshormon (Growth hormone, GH) verlängerte die Lebenspanne von Atm-Knock-out Mäusen, erhöhte die Anzahl der peripheren T Zellen und führte zu einer Verbesserung der Lokomotorik. Eine Arbeit von Kieslich et al. konnten zeigen, dass extracerebelläre MRT-Lesionen bei AT-Patienten mit Defiziten der GH/IGF-1 Achse, vermindertem Körpergewicht und einem hohen Ataxiascore einhergehen.